第一次知道SMA，竟然因为我是携带者｜国际SMA关爱日

“触电心声”

◆“为了宝宝可以健康地来到这个世界，我们一家人做了很多准备来迎接这个新生命，但是在孕17周的时候收到报告显示“SMN1基因7号外显子为杂合缺失”，可以认定是“脊肌萎缩症携带者”，看到结果的一瞬间我愣在原地，随后遗传科的医生安慰我，如果宝宝爸爸不是携带者就不会有事，万一同时是携带者，需要进一步进行羊水穿刺来判断宝宝是否遗传，好在宝爸后来的结果显示为阴性，我心里的石头也算落地了。”

◆“即将升级成为父母，最大的愿望就是宝宝可以顺利通过产检，平安降生。在朋友的科普下做了系列基因检测，不查不知道，没想到我是耳聋基因致病变异携带者，丈夫是SMA基因致病变异携带者。那些抱着‘我查过无创DNA没事的’、‘这种几率太小了不可能落在我身上’、‘老大老二都很健康，老三也不用查’的心理和观念也要改变，这关乎到一个家庭的终生幸福。”

很多孕妈会在各个社群和网络平台分享交流自己的孕期体验和经验，宝宝的健康则牵动着整个家庭的心。今天是第六个“国际SMA关爱日”。相信SMA-脊髓性肌萎缩症 (以下简称SMA) 走进大众视野是因为两年前的那场“灵魂砍价”，国家医保局谈判代表将治疗SMA的特效药从70余万元一针砍至3.3万元一针，这极大减轻了患者家庭的负担。

什么是SMA？

SMA科普视频 (视频来源：美儿SMA关爱中心官网)

SMA是一种常染色体隐性遗传病，由脊髓和脑干中的下运动神经元变性而引起的骨骼肌进行性萎缩，导致患者出现进行性肌无力。这种疾病主要分为以下类型：

◆ SMA 0，胎儿期发病，存活期<6个月，主要表现为新生儿严重的肌张力低下、严重的肌无力、严重虚弱、早期呼吸衰竭、面瘫等；

◆ SMA 1，6 个月内发病，一般在2岁前死亡，主要表现为头部控制丧失、轻度关节挛缩、不同程度的吞咽或吮吸困难；

◆ SMA 2，6~18个月发病，70%的人可以活到25岁，主要表现为发育迟缓/运动技能丧失、近端肌无力、手指姿势性震颤；

◆ SMA 3，>18个月发病，主要表现为近端肌肉无力 (即爬楼梯困难，跑步困难)、运动技能丧失、疲劳、手指姿势性震颤；

◆ SMA 4，成人发病，主要表现为近端肌无力、疲劳；

SMA在新生儿中的发病率约为1/6,000~1/10,000^[1]。常规人群中不分男女，约每50人就有一位是致病基因的携带者。如果父母双方碰巧都是携带者的话，那么每次怀孕，孩子都有25%的几率会是患者，50%的几率是携带者，25%的几率健康。

SMA的遗传模式

据美儿SMA关爱中心估算，我国约有3-5万SMA患者。那么，如何避免生下SMA患儿呢？

◆ 已经生下患儿的父母，再次怀孕时，通过适时的产前诊断即可避免再次生下SMA患儿；

◆ 夫妻双方的亲属是携带者的高危人群，结婚生子前应进行携带者筛查，这样能以最小的代价避免患儿的出生；

◆ 若担心自己是人群中那1/50的无症状携带者，可以及时就医咨询。

预防罕见病，要从源头抓起

SMA是一种遗传病，其病根必然与基因有关。研究已经证实，SMA的发生是运动神经元存活基因1 (survival motor neuron gene 1，SMN1) 的突变所致。从其命名就可以看出，该基因在维持运动神经元的生存方面不可或缺。

近年来，随着SMA治疗药物的相继问世，SMA患者进入了有药可医的时代。目前可用于SMA治疗的药物主要包括鞘内注射药物诺西那生钠、静脉注射药物Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) 和口服药物利司扑兰。SMA药物的付诸使用，极大改善了患者的症状和生活质量，诺西那生钠被纳入医保亦令其可及性大幅提高。不过，药物费用只是疾病负担的一小部分。

根据多中心的临床试验数据显示^[2-5]，诺西那生钠注射液虽然能够在一定程度上改善运动功能，减缓SMA疾病的恶化，降低患儿死亡率。但该药对于SMA中发病率最高的I型患儿来说，仅有51%患儿的运动能力在治疗后有所改善 (包括22%能抬头，10%能翻身，8%能独自坐立，1%能站立等)，仍有39%的患儿出现死亡或需要永久辅助通气。对于症状较轻的II型和III型患儿，也仅有57%的患儿在给药后运动功能有所进步。目前，该药长期疗效的数据尚缺乏^[6]。利司扑兰治疗能够有效改善1型SMA患儿的生存并实现里程碑，显著改善运动功能，但即使治疗24月之后，仅有44%的患儿实现无支撑独坐30秒，73%无法站立，14.6%的患儿无法经口进食^[7]。药物的临床预后与患儿家庭的预期可能会存在比较大的偏差。患儿家庭需要了解相关信息，并对未来可能出现的患儿生理及心理问题做好一定准备。

鉴于此，对于SMA等遗传性疾病，通过携带者筛查提前预防疾病的发生是更为有效的解决方案。所谓携带者筛查，是指通过基因检测的方式在群体中将表型正常的隐性遗传病携带者筛出，并对其进行风险评估和婚育指导，这是一项经济高效地避免隐性遗传病首次发生的方法。

为什么需要做单基因遗传病携带者筛查？

携带者筛查除了能够让SMA的携带者尽早识别风险外，DMD、苯丙酮尿症、地中海贫血及先天性听力障碍等其它单基因隐性遗传病也可通过携带者筛查进行防控。

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目前，已知的单基因病超过9,000种，其中分子基础明确的超过6,000种^[8]，综合发病率高达1/100。单基因病在胎儿发育期常常不表现出结构畸形，常规产检中难以发现，许多隐性遗传病往往也没有明显的家族史，多数患儿由表型正常、无家族史的父母所生，因此常在孕产前被忽视。

若夫妻双方在备孕期或孕早期进行常见遗传病的携带者筛查，则能及时发现致病变异携带情况，结合遗传咨询、产前筛查及诊断、辅助生殖技术等措施，可有效预防严重隐性遗传病的首次发生。

  结  语  

防治罕见病，首先要抓好源头防控，重预防、早发现。罕见病中80%是由单基因缺陷所致^[9]，约一半在儿童期发病，虽然多数缺乏有效的治疗药物及方案，但相当一部分能在孕前甚至孕早期通过基因筛查得以预防，避免其首次发生，隐性单基因病的防控关口前移至一级预防在技术上已经成为可能。

以类似SMA的常染色体隐性遗传病为例，通过携带者筛查提前发现同时为携带者的高风险夫妇，可以在孕前或孕早期获得更多生育决策和生殖干预的机会，将出生缺陷防控关口前移，降低出生缺陷的发生。

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参考文献：

[1] 北京医学会医学遗传学分会, 北京罕见病诊疗与保障学会 - 《中华医学杂志》 2020年40期

[2]. Finkel RS, et al. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017 Nov 2;377(18):1723-1732.

[3]. Mercuri E, et al. Nusinersen versus Sham Control in Later-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2018 Feb 15;378(7):625-635.

[4]. Oskoui M, et al. Two-year efficacy and safety of risdiplam in patients with type 2 or non-ambulant type 3 spinal muscular atrophy (SMA). J Neurol. 2023 Feb 3:1–16.

[5]. Masson R, et al. Safety and efficacy of risdiplam in patients with type 1 spinal muscular atrophy (FIREFISH part 2): secondary analyses from an open-label trial. Lancet Neurol. 2022 Dec;21(12):1110-1119.

[6]. 诺西那生钠注射液说明书。渤健生物科技（上海）有限公司

[7]. 利司扑兰口服溶液用散说明书。上海罗氏制药有限公司 

[8] 在线人类孟德尔遗传数据库，www.omim.org

[9]. 《中国罕见病药物可及性报告(2019)》

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